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梅特勒DSC熱分析在藥物晶型研究中的應用
來源:東南科儀    發布時間:2021-07-07    閱讀:111次
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多晶型藥物的不同晶型在理化性質上存在差異,且在人體內的溶解和吸收也有差別,進而對藥物的穩定性、安全性及生物利用度產生影響,最終直接影響藥物的臨床療效。因此,在研制多晶型藥物的各種制劑時,對藥物晶型進行研究,選擇優勢晶型具有重要意義。

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差示掃描量熱儀(DSC)是最常用的熱分析儀器,可測量材料發生轉變和反應的熱焓和溫度。不管是在創新藥還是仿制藥的晶型藥物研究中,DSC都有著廣泛應用。不僅可以用于晶型的定性分析,而且還能用于晶型的定量研究,同時還可以研究藥物晶型的形成和轉變條件。

 

1.  DSC在藥物晶型定性方面的應用

在晶型定性方面,我國早在20世紀70年代就經歷過教訓。無味氯霉素,存在ABC三種晶型, B型為亞穩定晶型,具有較高的溶解度和生物利用度;A型穩定,但其血藥濃度僅為B型的1/7C型為不穩定晶型,極易轉變為A型,所以應當以B型為藥用晶型。但我國1975年以前生產的棕櫚氯霉素的原料與制劑都為無效的A型,后來通過對晶型研究才發現問題癥結,改進工藝,生產出具有生物活性的B型。

 

DSC通過晶型熔融時特征吸熱峰來實現不同藥物晶型的識別與鑒定。下圖1是氯磺丙脲的DSC升溫測試曲線。根據文獻,氯磺丙脲存在5種不同的晶型。每一種晶型的溶解性不同,這導致在人體中的釋放速率不同。

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圖中第一個熔融峰的起始溫度是122.3℃,說明樣品中有晶型的存在,繼續升溫氯磺丙脲發生了轉晶和另外一種晶型的熔融。

 


2.  DSC在晶型定量方面的應用

僅僅對制劑晶型定性是遠遠不夠的,因為晶型含量也會嚴重影響晶型藥物的療效。國家也越來越重視定量方面的監控,因為定量測試可以完成制劑晶型含量的質量控制。

 

通過DSC建立晶型含量和熔融焓值的對應關系曲線,可以實現對晶型定量分析。下圖2是格列本脲晶型定量研究曲線,首先配置不同比列的晶型和晶型混合物,然后進行常規的DSC測試,進而得到晶型和其熔融焓值的關系,最終可以實現對未知晶型的定量分析。但濃度低時信號值就小,有時不同晶型的熔點相差不多,這就對儀器的靈敏度和分辨率提出了很高的要求。


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梅特勒-托利多DSC配置的多對熱電偶星型排布的傳感器,極高的靈敏度和分辨率可以滿足藥物晶型定量分析。

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3.  DSC在晶型轉變研究中的應用

晶態物質狀態會隨著環境條件變化而從某種晶型轉變為另外一種晶型,稱為轉晶現象。

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DSC 檢測多晶型轉變很好的一種方法。下圖3中未處理的樣品A有兩個熔融峰和一個轉晶的放熱峰。在略微高于第一個晶型熔融起始溫度時,進行退火處理得到樣品B,再次升溫僅顯示出一個熔融峰,這說明退火過程會導致樣品晶型發生改變。因此對物質處理條件或不利的貯存會使物質的晶型發生變化。


總結

DSC操作簡單,樣品需要量小,測試效率高。在藥物晶型研究中除了上述介紹的應用外,還可以用于原料藥晶型純度測量和藥物晶型形成的模擬研究,為制備所需晶型提供指導。

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